WSR083 Blutgerinnung: Thrombozytenaggregationshemmer, indirekte und direkte Antikoagulatien

In dieser Episode sprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp über die komplexen Mechanismen zur Steuerung der Blutgerinnung.

Hans-Dieter erläutert die zentralen Wirkprinzipien der Thrombozytenaggregationshemmer, darunter die Hemmung der Cyclooxygenase-1 (COX-1), ADP-Rezeptor-Antagonisten und die Blockade des Glykoprotein-2b/3a-Komplexes.

Struktur des Thrombin (weiß) Hirudin (gelb) Komplex. Rote Bereiche = negative Ladungen, blaue Bereiche = positive Ladungen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Bei den Antikoagulantien werden sowohl indirekte Mechanismen wie die Hemmung der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase durch Cumarinderivate wie Warfarin und Phenprocoumon als auch direkte Mechanismen vorgestellt. Letztere umfassen die Hemmung von Thrombin durch Hirudin, ein natürliches Peptid aus dem Speichel von Blutegeln. Zudem wird erklärt, wie aus natürlichen Peptiden wie Hirudin (65 Aminosäuren) und Bivalirudin (20 Aminosäuren) durch gezieltes Design kleine Moleküle wie  Melagatran entwickelt werden. Diese Peptidmimetika ahmen die für die Thrombin-Interaktion essenziellen Aminosäuren nach und ermöglichen eine präzise Hemmung.

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Prof. Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje
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WSR082 Blutgerinnung: Fibrin, Fibrinogen und die katalytische Triade

In dieser Episode besprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp die unterschiedlichen Mechanismen der Blutgerinnung.

Oben ist die Struktur von Fibrinogen dargestellt. Gezeigt wird das Proteinrückgrat, wobei die Alpha-Kette rot, die Beta-Kette blau und die Gamma-Kette gelb eingefärbt sind. Unten findet sich eine schematische Darstellung der Struktur, in der die Ketten analog eingefärbt sind. Die globulären Domänen der jeweiligen Ketten sind zusätzlich in den entsprechenden Farben hervorgehoben. A und B markieren die Fibrinopeptide, die für die Aktivierung abgespalten werden müssen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Nach einem kurzen Überblick über die zellulären Bestandteile des Blutes und die Zusammensetzung des Blutplasmas gibt Hans-Dieter einen historischen Rückblick, bevor er die zentralen Mechanismen der Hämostase einführt. Dabei erläutert er zunächst die primäre Hämostase, bei der es durch die Aktivierung von Thrombozyten zu einer schnellen Wundabdeckung kommt.

Die komplexere sekundäre Hämostase basiert auf der Aktivierung verschiedener Gerinnungsfaktoren im Blut. Diese führen über unterschiedliche Wege zur Bildung von unlöslichem Fibrin, dem Endpunkt der Gerinnungskaskade. Hierbei unterscheiden sich der intrinsische und der extrinsische Mechanismus, die jeweils durch verschiedene Trigger aktiviert werden können.

Da die meisten Gerinnungsfaktoren Serinproteasen sind, wird in der Episode auch deren Synthese, die Rolle von Vitamin K bei diesem Prozess sowie der Aufbau des aktiven Zentrums einer Protease dieses Typs ausführlich besprochen. Dabei ist die Aktivierung der Aminosäure Serin in der sogenannten katalytischen Triade ein zentrales funktionelles Element des aktiven Zentrums einer Serinprotease.

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WSR081 ChemBioProbes: Sonden für Diagnose und Therapie - Interview mit Dr. Johannes Broichhagen

In dieser Episode spricht Bernd Rupp mit  Dr. Johannes Broichhagen, er leitet am Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie im Forschungsverbund Berlin e.V. (FMP) die Nachwuchsgruppe ChemBioProbes.

Dr. Johannes Broichhagen; Quelle: Wirkstoffradio.

Mit den von Johannes und seinen Mitarbeiter:Innen entwickelten molekularen „Werkzeugen“ sollen biologische Funktionen besser visualisiert werden können. Dabei optimieren sie nicht nur die Struktur der verwendeten Fluoreszenzfarbstoffe, sondern entwickeln auch Sonden wie Peptide, Antikörper und andere Moleküle, die spezifisch an das gewünschte Zielprotein binden können. Diese Sonden werden mit einer Schnittstelle (Linker + TAG) ausgestattet, die es dem Team von Johannes ermöglicht, verschiedene Strukturen an die Sonde anzuknüpfen.

Mittlerweile beschränkt sich Johannes mit seiner Gruppe nicht nur auf Fluoreszenzfarbstoffe, sondern gestaltet diese Strategie als einen vielseitigen Werkzeugkasten. Dieser soll in Zukunft nicht nur diagnostisch eingesetzt werden, sondern mit den entsprechenden molekularen Tools auch therapeutischen Nutzen bieten können.

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Dr. Johannes Broichhagen
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WSR080 Der AMPA-Rezeptor - Interview mit Prof. Dr. Andrew Plested

In dieser Episode spricht Bernd Rupp mit Prof. Dr. Andrew Plested von der Humboldt-Universität zu Berlin. Andrew leitet dort die Gruppe Zelluläre Biophysik.

Prof. Dr. Andrew Plested
Prof. Dr. Andrew Plested; Quelle: Wirkstoffradio.

Zuerst diskutieren Andrew und Bernd allgemein die Architektur von Ionenkanälen und deren Rolle bei der Signalweiterleitung im Körper. Besonders betonen sie, dass Signale nicht nur weitergeleitet, sondern auch summiert oder integriert werden können, was erst durch das Öffnen und Schließen der Ionenkanäle möglich wird. Diese Mechanismen sind beispielsweise entscheidend dafür, dass wir Fähigkeiten wie das Fangen eines Balls erlernen können. Andrew erklärt im Gespräch, wie diese Prozesse auf molekularer Ebene ablaufen und wie molekulare Veränderungen mit elektrischen Signalen zusammenhängen. Dadurch lässt sich auch das Phänomen des sogenannten „Muscle Memory“ verstehen.

In seiner Forschung konzentriert sich Andrew besonders auf den AMPA-Rezeptor. Er untersucht nicht nur, wie Glutamat an diesen Rezeptor bindet, sondern auch, wie sich das Membranpotential bei der Bindung des Liganden verändert. Mit seinem Team geht er so weit, einzelne Kanäle zu vermessen, um die Erregbarkeit der verschiedenen Rezeptortypen präzise zu charakterisieren.

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WSR079 Die Neurobiologie der Emotion und Kognition - Interview mit Dr. Sanja Bauer Mikulovic

In dieser Episode spricht Bernd Rupp mit Frau Dr. Sanja Bauer Mikulovic vom Leibniz-Institut für Neurobiologie (LIN) sie leitet dort die Forschungsgruppe Kognition & Emotion.

Dr. Sanja Bauer Mikulovic.
Dr. Sanja Bauer Mikulovic; Quelle Wirkstoffradio.

Nach einer kurzen Einführung in die Neurobiologie erläutert Sanja, was im Gehirn passiert, wenn man sich orientiert, und wie sich verschiedene Emotionen im Gehirn manifestieren.

Dafür beschreibt Sanja den Aufbau mehrerer Tierversuche, in denen helfendes Verhalten bei Mäusen beobachtet wird, um Mechanismen von Freude und Angst in verschiedenen Regionen des Gehirns zu untersuchen und die Ausschüttung unterschiedlicher Neurotransmitter zu analysieren. Dabei zeigt Sanja, dass nicht nur die direkt am Experiment beteiligten Tiere emotional reagieren, sondern auch unbeteiligte Tiere.

Sanja erklärt, welche Erkenntnisse aus den Tierversuchen auf das Verhalten von Menschen übertragen werden können. Themen, wie die Reaktion auf ein Placebo und der Umgang mit fremden Artgenossen werden dabei ebenfalls besprochen.

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Dr. Sanja Bauer Mikulovic
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