In dieser Episode sprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp über Wirkstoffe zur Senkung des Cholesterinspiegels und der Triglyceridkonzentration im Blut.
Zu Beginn erläutern sie die verschiedenen Transportformen von Lipiden im Blut sowie die Biosynthese von Cholesterin in Zellen, insbesondere in der Leber. Dabei gehen sie auf zentrale Zwischenprodukte und deren strukturelle Besonderheiten ein, um daraus die Angriffspunkte der wichtigsten Wirkstoffgruppen zur Lipidsenkung herzuleiten.
Vergleich der räumlichen Strukturen der aktiven Form von Lovastatin (grün) und HMG-CoA (grau). Sauerstoffatome sind rot, Stickstoffatome blau, Phosphoratome orange und explizit dargestellte Wasserstoffatome cyanfarben hervorgehoben. Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Im Fokus stehen insbesondere die Statine und Fibrate. Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp beleuchten ihre historische Entwicklung und chemischen Strukturen. Anhand eines detaillierten Strukturvergleichs von Lovastatin und HMG-CoA zeigt Hans-Dieter, welche Molekülteile für die selektive Bindung an die HMG-CoA-Reduktase entscheidend sind und wie strukturelle Variationen die Bindungsaffinität beeinflussen können.
Zum Abschluss kündigt Bernd das Live-Podcasting-Event zur Langen Nacht der Wissenschaften 2025 in Berlin an. Dort werden sie gemeinsam mit Sigrid Milles und Ralf Schülein spannende wissenschaftliche Themen besprechen – etwa intrinsisch unstrukturierte Proteine und aktuelle Ansätze in der Therapie von Depressionen. Wir freuen uns auf euren Besuch!
In dieser Episode sprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp über Wirkstoffe zur Behandlung von Herzkrankheiten wie Herzinsuffizienz und Angina Pectoris.
Struktur von Digoxin. OH-Gruppe in Position 12 unterscheidet Digoxin von Digitoxin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Zunächst befassen sie sich mit den herzwirksamen Glykosiden und den Phosphodiesterase-Hemmern. Diese Substanzen erhöhen die Kalziumionenkonzentration in den Herzmuskelzellen, was zu einer verbesserten Kontraktionskraft führt. Besonders bei den Cardenoliden wird nicht nur deren chemische Struktur, sondern auch ihr natürliches Vorkommen beleuchtet. Zudem erklären sie, warum Digitoxin im Vergleich zu Digoxin eine deutlich unterschiedliche therapeutische Breite aufweist.
Im zweiten Teil der Episode stehen die sogenannten NO-Pharmaka im Fokus – Substanzen, die nach der Einnahme leicht Stickstoffmonoxid (NO) freisetzen. Hans-Dieter geht dabei auf Alkylnitrate und Sydnone ein, während Bernd die Alkynitrite bespricht, die heutzutage jedoch nicht mehr in der Therapie eingesetzt werden.
In dieser Episode sprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp über die komplexen Mechanismen zur Steuerung der Blutgerinnung.
Hans-Dieter erläutert die zentralen Wirkprinzipien der Thrombozytenaggregationshemmer, darunter die Hemmung der Cyclooxygenase-1 (COX-1), ADP-Rezeptor-Antagonisten und die Blockade des Glykoprotein-2b/3a-Komplexes.
Struktur des Thrombin (weiß) Hirudin (gelb) Komplex. Rote Bereiche = negative Ladungen, blaue Bereiche = positive Ladungen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Bei den Antikoagulantien werden sowohl indirekte Mechanismen wie die Hemmung der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase durch Cumarinderivate wie Warfarin und Phenprocoumon als auch direkte Mechanismen vorgestellt. Letztere umfassen die Hemmung von Thrombin durch Hirudin, ein natürliches Peptid aus dem Speichel von Blutegeln. Zudem wird erklärt, wie aus natürlichen Peptiden wie Hirudin (65 Aminosäuren) und Bivalirudin (20 Aminosäuren) durch gezieltes Design kleine Moleküle wie Melagatran entwickelt werden. Diese Peptidmimetika ahmen die für die Thrombin-Interaktion essenziellen Aminosäuren nach und ermöglichen eine präzise Hemmung.
In dieser Episode besprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp die unterschiedlichen Mechanismen der Blutgerinnung.
Oben ist die Struktur von Fibrinogen dargestellt. Gezeigt wird das Proteinrückgrat, wobei die Alpha-Kette rot, die Beta-Kette blau und die Gamma-Kette gelb eingefärbt sind. Unten findet sich eine schematische Darstellung der Struktur, in der die Ketten analog eingefärbt sind. Die globulären Domänen der jeweiligen Ketten sind zusätzlich in den entsprechenden Farben hervorgehoben. A und B markieren die Fibrinopeptide, die für die Aktivierung abgespalten werden müssen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Nach einem kurzen Überblick über die zellulären Bestandteile des Blutes und die Zusammensetzung des Blutplasmas gibt Hans-Dieter einen historischen Rückblick, bevor er die zentralen Mechanismen der Hämostase einführt. Dabei erläutert er zunächst die primäre Hämostase, bei der es durch die Aktivierung von Thrombozyten zu einer schnellen Wundabdeckung kommt.
Die komplexere sekundäre Hämostase basiert auf der Aktivierung verschiedener Gerinnungsfaktoren im Blut. Diese führen über unterschiedliche Wege zur Bildung von unlöslichem Fibrin, dem Endpunkt der Gerinnungskaskade. Hierbei unterscheiden sich der intrinsische und der extrinsische Mechanismus, die jeweils durch verschiedene Trigger aktiviert werden können.
Da die meisten Gerinnungsfaktoren Serinproteasen sind, wird in der Episode auch deren Synthese, die Rolle von Vitamin K bei diesem Prozess sowie der Aufbau des aktiven Zentrums einer Protease dieses Typs ausführlich besprochen. Dabei ist die Aktivierung der Aminosäure Serin in der sogenannten katalytischen Triade ein zentrales funktionelles Element des aktiven Zentrums einer Serinprotease.
Mit den von Johannes und seinen Mitarbeiter:Innen entwickelten molekularen „Werkzeugen“ sollen biologische Funktionen besser visualisiert werden können. Dabei optimieren sie nicht nur die Struktur der verwendeten Fluoreszenzfarbstoffe, sondern entwickeln auch Sonden wie Peptide, Antikörper und andere Moleküle, die spezifisch an das gewünschte Zielprotein binden können. Diese Sonden werden mit einer Schnittstelle (Linker + TAG) ausgestattet, die es dem Team von Johannes ermöglicht, verschiedene Strukturen an die Sonde anzuknüpfen.
Mittlerweile beschränkt sich Johannes mit seiner Gruppe nicht nur auf Fluoreszenzfarbstoffe, sondern gestaltet diese Strategie als einen vielseitigen Werkzeugkasten. Dieser soll in Zukunft nicht nur diagnostisch eingesetzt werden, sondern mit den entsprechenden molekularen Tools auch therapeutischen Nutzen bieten können.
