WSR089 T-Gedächtniszellen und T-Cell Fitness - Interview mit Dr. Dr. Roland Schelker

In dieser Episode spricht Bernd Rupp mit Dr. Dr. Roland Schelker, dem Leiter  der Translationsgruppe T-Cell Fitness am Leibniz-Institut für Immuntherapie am Universitätsklinikum Regensburg.

Portrait Dr. Dr. Roland Schelker; Quelle: Wirkstoffradio.
Portrait Dr. Dr. Roland Schelker; Quelle: Wirkstoffradio.

Dabei geht Roland zunächst auf die verschiedenen Arten von Immunzellen ein und beschreibt deren jeweilige Aufgaben im Rahmen der Immunabwehr. Besonderes Augenmerk legt er auf die Entwicklung der T-Zellen. Roland erläutert die genetischen Hintergründe der Ausdifferenzierung von T-Zellen und beschreibt den Weg von der T-Stammzelle über die T-Gedächtniszelle bzw. zur T-Effektorzelle.

Im Verlauf der Ausdifferenzierung verändern sich die Eigenschaften der einzelnen T-Zelltypen deutlich, was sich auf ihre Fitness und damit auf ihre Lebensdauer auswirkt. Während T-Effektorzellen aufgrund ihrer starken Beanspruchung oft nur eine Lebensdauer von wenigen Stunden bis Tagen haben, können T-Stammzellen bzw. T-Gedächtniszellen mehrere Jahre überleben. Diese Langlebigkeit macht sie besonders interessant für die T-Zell-Immuntherapie.

In der Arbeitsgruppe von Roland wird daher untersucht, wie sich die Differenzierung hin zu langlebigen T-Zellen auch bei CAR-T-Zellen gezielt fördern lässt und wie man diese Zellen für therapeutische Anwendungen effektiv aus einem Präparat selektieren kann, um verschiedene Therapieansätze weiter zu verbessern.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Was sind T-Zellen?

B-Zellen

Antigenpräsentierende Zellen

Einordnung der Lymphozyten

CD4 und CD8 positive T-Zellen

    • CD4 – Wikipedia Artikel
    • CD8 – Wikipedia Artikel

Cluster of Differentiation

Unterschied zwischen CD4 und CD8

Weitere T-Zelltypen

    • gamma-delta-Antigenrezeptor-positive T-Lymphozyten – Wikipedia Artikel
    • Natürliche-Killer-T-Zellen – Wikipedia Artikel
    • wissenschaftlicher Artikel zur Entdeckung der NK-T-Zellen (closed access): Kiessling R, Klein E, Pross H, Wigzell H. „Natural“ killer cells in the mouse. II. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Characteristics of the killer cell. Eur J Immunol. 1975; 5(2): 117-21. Die Studie befindet sich leider hinter einer Paywall, ist also nur für diejenigen zugänglich, die ein Abo der entsprechenden Fachzeitschrift haben. Daher werden wir nicht direkt auf den Artikel verlinken, sondern stellen euch den „Digital Object Identifier (DOI)“ zur Verfügung: 10.1002/eji.1830050209

Lebenszyklus der T-Zellen in der Therapie

    • Stammzelle – Wikipedia Artikel
    • T-Gedächtniszellen – Wikipedia Artikel
    • wissenschaftlicher Artikel zur T-Stammzellen und deren Ausdifferenzierung  (closed access): Gattinoni L, Klebanoff CA, Restifo NP. Paths to stemness: building the ultimate antitumour T cell. Nat Rev Cancer. 2012; 12(10): 671-84. Die Studie befindet sich leider hinter einer Paywall, ist also nur für diejenigen zugänglich, die ein Abo der entsprechenden Fachzeitschrift haben. Daher werden wir nicht direkt auf den Artikel verlinken, sondern stellen euch den „Digital Object Identifier (DOI)“ zur Verfügung: 10.1038/nrc3322.
    • Effektorzelle – DocCheck Flexikon

Immuncheckpoint Therapie vs Immunzelltherapie

Stammzelltechnologien in der Tumortherapie

Was ist eine Lymphodepletion

Vorteil der Stammzelltherapie

Präparationsziele bei der Stammzellselektion

    • TSCM-Publikation -> Das Paper wird von Roland nachgereicht sobald es erschienen ist.
    • wissenschaftlicher Artikel (open access): Sabatino M, Hu J, Sommariva M, Gautam S, Fellowes V, Hocker JD, Dougherty S, Qin H, Klebanoff CA, Fry TJ, Gress RE, Kochenderfer JN, Stroncek DF, Ji Y, Gattinoni L. Generation of clinical-grade CD19-specific CAR-modified CD8+ memory stem cells for the treatment of human B-cell malignancies. Blood. 2016; 128(4): 519-28. doi: 10.1182/blood-2015-11-683847 .

Gewinnung einer Gedächtnis T-Zelle

Exkurs CRISPR/Cas9 Screen

Kultivierung der T-Zellen zur Stammzellgewinnung

Exkurs Darwin

Aufgaben des LMO4

    • wissenschaftlicher Artikel (open access): Schelker RC, Fioravanti J, Mastrogiovanni F, Baldwin JG, Rana N, Li P, Chen P, Vadász T, Spolski R, Heuser-Loy C, Slavkovic-Lukic D, Noronha P, Damiano G, Raccosta L, Maggioni D, Pullugula S, Lin JX, Oh J, Grandinetti P, Lecce M, Hesse L, Kocks E, Martín-Santos A, Gebhard C, Telford WG, Ji Y, Restifo NP, Russo V, Rehli M, Herr W, Leonard WJ, Gattinoni L. LIM-domain-only 4 (LMO4) enhances CD8+ T-cell stemness and tumor rejection by boosting IL-21-STAT3 signaling. Signal Transduct Target Ther. 2024; 9(1): 199. doi: 10.1038/s41392-024-01915-z.

In vivo Rezeptor Produktion

Einführung des LMO4 in die Therapie

Wirkungsmechanismus des LMO4

Translation im klinischen Prozess

Analyse des Mechanismus

Organoide als Ersatz für Tiermodelle

Vom in vivo Experiment zur Patientenstudie

Exkurs safety switch

Einführung des Konstrukts im Labor

Produktion in der Klinik

Immunmonitoring in der Therapie

Weitere Ziele für die T-Zelltherapie

    • wissenschaftlicher Artikel zu c-Myb (closed access):Gautam S, Fioravanti J, Zhu W, Le Gall JB, Brohawn P, Lacey NE, Hu J, Hocker JD, Hawk NV, Kapoor V, Telford WG, Gurusamy D, Yu Z, Bhandoola A, Xue HH, Roychoudhuri R, Higgs BW, Restifo NP, Bender TP, Ji Y, Gattinoni L. The transcription factor c-Myb regulates CD8+ T cell stemness and antitumor immunity. Nat Immunol. 2019; 20(3): 337-349. Die Studie befindet sich leider hinter einer Paywall, ist also nur für diejenigen zugänglich, die ein Abo der entsprechenden Fachzeitschrift haben. Daher werden wir nicht direkt auf den Artikel verlinken, sondern stellen euch den „Digital Object Identifier (DOI)“ zur Verfügung: 10.1038/s41590-018-0311-z.
    • Forkhead box protein O1 (FOXO1) – Wikipedia Artikel (englisch)
    • ektopisch – Lexikon der Biologie

Zukünftige Planung

Exkurs stumme Gencluster in Prokaryoten

Andere Erkrankungen in der Immuntherapie

Rolands Werdegang

Rolands Lieblingsmolekül

    • wissenschaftlicher Artikel (open access): Schelker RC, Fioravanti J, Mastrogiovanni F, Baldwin JG, Rana N, Li P, Chen P, Vadász T, Spolski R, Heuser-Loy C, Slavkovic-Lukic D, Noronha P, Damiano G, Raccosta L, Maggioni D, Pullugula S, Lin JX, Oh J, Grandinetti P, Lecce M, Hesse L, Kocks E, Martín-Santos A, Gebhard C, Telford WG, Ji Y, Restifo NP, Russo V, Rehli M, Herr W, Leonard WJ, Gattinoni L. LIM-domain-only 4 (LMO4) enhances CD8+ T-cell stemness and tumor rejection by boosting IL-21-STAT3 signaling. Signal Transduct Target Ther. 2024; 9(1): 199. doi: 10.1038/s41392-024-01915-z.
    • T-Cell Fitness – Gruppen Homepage
    • Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) – Wikipedia Artikel
    • Sarkom – Wikipedia Artikel

Wir danken Dr. Dr. Roland Schelcker für seine Zeit und die wertvollen Einblicke in sein Forschungsgebiet.

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