WSR067 Opioid-Analgetika: Von Morphin, Oxycodon und Fentanyl bis Ziconotid und Flupirtin

In der zweiten Episode über Analgetika diskutieren Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp Schmerzmittel aus der Gruppe der Opioide, die früher auch als „starke Analgetika“ bekannt waren.

Zu Beginn der Episode erklärt Hans-Dieter die Lebertoxizität von Paracetamol und wie sie entsteht.

Überlagerung des Morphins (schwarz) mit dem Tyrosin (rot) aus den Enkephalinen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Anschließend beschreibt Hans-Dieter die wichtigsten strukturellen Elemente der Morphinstruktur und ihre räumliche Verbindung zueinander. Nach der Entdeckung der Enkephaline als endogene Opioide konnten die strukturellen Segmente identifiziert werden, die für die Wirkung entscheidend sind.

Nach der Darstellung von Morphin und seinen Derivaten wie Heroin, Codein und Oxycodon gehen Hans-Dieter und Bernd auch auf Analgetika der Morphinane und Benzomorphane ein, sowie auf vollsynthetische Vertreter wie Pethidin und Methadon. Sie diskutieren, wie diese Substanzen auch ohne die strukturelle Rigidisierung von Morphin ihre Wirkung an den Opioidrezeptoren entfalten können.

Abschließend besprechen Hans-Dieter und Bernd die Wirkungsmechanismen von Ziconotid und Flupirtin, die sich grundlegend von den klassischen Opioid-Analgetika unterscheiden.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Nebenwirkung bei Paracetamol

Struktur von Paracetamol; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Chinoides Sytem

N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI)
N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI); Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Rearomatisierungssystem in der Leber

Struktur von Glutathion; Quelle: NEUROtiker, Public domain, via Wikimedia Commons.

Reduktion des NAPQI

Mercaptursäurederivat von Paracetamol analog zur Reaktion mit Glutathion; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Auftreten der Lebertoxizität des Paracetamol

Einleitung starke Analgetika

Dynorphine

Proopiomelanocortin

Wirksame Oligopeptide

Struktur der Enkephaline, A Met-Enkephalin und B Leu-Enkephalin; Quelle: Edgar181, Public domain, via Wikimedia Commons

Opioid-Rezeptoren: Wirkung, Nebenwirkungen und Vorkommen

Morphin

Struktur von Morphin, gelb markiert sind die fünf Chiralitätszentren. Die grünen Buchstaben bezeichnen die Ringsysteme und die roten Ziffern die Positionen nach IUPAC; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Herkunft des Morphins

Wirkung des Morphins

Überlagerung des Morphins (schwarz) mit dem Tyrosin (rot) aus den Enkephalinen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Heroin

Struktur von Heroin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Weitere Möglichkeit zur Erhöhung der Lipophilie

Struktur von Hydromorphon, die Lipoholie wurde erhöht in dem die Bindung im Ring C (rot) hydriert und die 6 Hydroxyl-Gruppe zur Carbonylgruppe (blau) oxidiert wurde. Das führt zu einer zehnfachen Wirkung im vergleich zu Morphin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Codein

    • Codein – Wikipedia Artikel
    • Ether – Wikipedia Artikel
Struktur von Codein, die 3 Hydroxylgruppe (blau) ist verethert; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

 

Vom Codein zum Oxycodon

Struktur von Oxycodon, durch Einführung einer Hydroxylgruppe an Position 14 (blau), der Carbonylgruppe an Position 6 (rot), Hydrierung der Doppelbindung in Ring C (violett) sowie den Methylether an Postion 3 (grün) erhält man etwas die doppelte Wirkung von Morphin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

 

Buprenorphin

Struktur von Buprenorphin, Seitenkette die den zusätzlichen Sechsring bildet (Blau). Die Seitenkette am Stickstoff mit Cyclopropylring (rot) sorgt für partiellen Agonismus am My-Rezeptor, was zu einer deutlich geringen Atemdepressiven und Euphorischen Wirkung führt, trotz einer 50x fachen analgetischen Wirkung im Vergleich zum Morphin ; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Morphin Antagonisten

Struktur von Naloxon. Die volle Antagonistische Wirkung wird durch den Allylrest am Stickstoff (blau) und der Hydroxylgruppe in Position 14 erreicht; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Naltrexon

Struktur von Naltrexon; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Morphinvergiftung

Morphinanaloga Levorphanol

Stuktur von Levorphanol; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Dextromethorphan

Struktur von Dextromethorphan; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Benzomorphane

Metazocin

Struktur von Metazocin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

 

Phenazocin

Pentazocin

Struktur von Pentazocin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Synthetische Morphinanaloga

Analgetische Potenz – Wikipedia Artikel

Pethidin

Struktur von Pethidin. A freie Form. B Wirkform die das Pethidin im aktiven Zentrum einnimmt; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Definition Induced Fit

Methadon

Struktur von Methadon; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Weitere Pethidinanaloga

Fentanyle

Struktur von Fentanyl, die blaue Markierung zeigt die Amidgruppe mit dem neutralen Stickstoff, die rote Markierung zeigt den Ethylphenyl-Rest; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Fentanyl-Varianten

Überlagerung unterschiedlicher Fentanyl Derivate, Fentanyl (schwarz), Sulfentanil (grün), Alfentanil (rot), Remifentanil (blau); Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Conusschnecken Toxine

Wirkung von Flupirtin

 Struktur von Flupirtin

Struktur von Flupirtin, Triaminopyridinrest (blau), Kohlensäureamid (rot); Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Abschluss starke Analgetika

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Bernd Rupp
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